Назначение антипсихотиков

Показания для применения фармакогенетического теста при назначении антипсихотиков:

• выбор антипсихотических ЛС и их режимов дозирования у пациентов с психотическими расстройствами (шизофрения, биполярное аффективное расстройство и т.д.).

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять: 

1. CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 1 (rs3892097), CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 2 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725) — «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркёры) гена CYP2D6 (кодирует фермент биотрансформации «типичных» антипсихотических ЛС), ассоциированные с низкой скоростью биотрансформации «типичных» антипсихотических ЛС: промежуточные (при гетерозиготном носительстве) или медленные (при гомозиготном носительстве) метаболизаторы. • Дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (rs16947(А), rs35840 (C)), ассоциированные с высокой скоростью биотрансформации «типичных» антипсихотических ЛС: быстрые метаболизаторы.
2. Биологический материал для фармакогенетического тестирования: кровь, соскоб буккального эпителия.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30%, в других европейских этнических группах — до 10%.

Частота дупликаций функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 в российской популяции составляет до 3,4%, в других европейских этнических группах — до 4,3%. Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа.

Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 ассоциируется с замедлением биотрансформации антипсихотических ЛС в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития экстрапирамидных расстройств.

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования антипсихотиков. При выявлении гомозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: не рекомендуется применение большинства т.н. типичных антипсихотических ЛС, а из атипичных — рисперидона.

В этих случаях следует выбрать атипичные антипсихотические ЛС, в первую очередь клозапин, оланзапин, кветиапин, арипипразол или типичные антипсихотики: галоперидол в начальной дозе 0,25 мг/сутки, или зуклопентиксол в начальной дозе 25 мг/сутки внутримышечно (при переходе на прием внутрь 20 мг/сутки). 2. При выявлении гетерозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: не рекомендуется применение типичных антипсихотических ЛС, а также из числа атипичных антипсихотиков — рисперидона.

Следует выбрать либо атипичное антипсихотическое ЛС: клозапин, оланзапин или кветиапин, либо из числа типичных антипсихотиков — зуклопентиксол в начальной дозе 37,5 мг/сутки внутримышечно (при переходе на прием внутрь 30 мг/сутки).

При выявлении дупликации функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2: не рекомендуется применение «типичных» антипсихотических ЛС, включая галоперидол и зуклопентиксол. Рекомендуется назначение атипичного антипсихотического ЛС, прежде всего клозапина, оланзапина и кветиапина, исключая рисперидон.

При выявлении генотипа CYP2D6*1/*1 антипсихотические ЛС (типичные, атипичные, включая рисперидон) используются в дозах, регламентированных в инструкциях по медицинскому применению.

Побочные эффекты на антипсихотическую терапию

Проблема экстрапирамидных расстройств, осложняющих терапию с использованием препаратов антипсихотического действия, была признана вскоре после того как нейролептики вошли в клиническую практику. Существует множество убедительных данных, доказывающих роль генетических факторов в развитии побочных эффектов на антипсихотическую терапию.

В первую очередь, это подтверждают исследования, демонстрирующие схожий ответ на терапию и развитие нежелательных эффектов у монозиготных близнецов или родственников первой степени родства.

Достижения в области фармакогенетики привели к открытию различных полиморфизмов генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику антипсихотиков. К фармакокинетическим аспектам фармакогенетики относят наследственную изменчивость, которая затрагивает метаболизм лекарственных средств в организме человека и выражается в различной активности ферментов, метаболизирующих препараты.

К фармакодинамическим аспектам воздействия препарата относят функциональное состояние рецепторов и молекул-мишеней лекарственного средства. Генетические полиморфизмы в данном случае выражаются не в изменении скорости метаболизма препарата, а в самой возможности достижения желаемого эффекта или в повышении риска побочных реакций