Литий и киназа-гликогенсинтетазы-3-β

К числу важных многофункциональных биологических мишеней терапевтического действия лития относится киназа-гликогенсинтетазы-3-β (GSK-3β), и, как известно, данный препарат является сильным ингибитором данного соединения.

GSK-3β путем фосфорилирования ингибирует до 50 различных субстратов, являясь при этом посредником во множестве метаболических каскадов, в том числе инсулиновом и Wnt сигнальных путях.

Тем самым, GSK-3β участвует в большом количестве клеточных процессов, включая экспрессию генов, нейрогенез, нейропластичность, апоптоз, а также биологические ритмы. Тем самым, литий оказывает нейропротекторное действие. В связи с этим фактом ген GSK3β стал рассматриваться как ген-кандидат, который может вносить существенный вклад в индивидуальный ответ на терапию литием.

Полиморфизм -50T/C (rs334558) гена GSK3β исследовался F. Benedetti et al. (2005) на предмет связи с терапевтическим ответом на литий в европейской популяции: индекс рецидивов у гомозигот по дикому аллелю не менялся после проведённой терапии, в то время как носители мутантного (С аллель) продемонстрировали улучшение. 

Данная находка была воспроизведена в исследовании, проведённом M. Adli et al. (2007). Вместе с тем ряд исследований не подтвердил ассоциацию полиморфизма -50T/C с выраженностью лекарственного ответа. Ассоциация между гаплотипами, состоящими из полиморфизмов -50T/C и -1727A/Т гена GSK3β, и лекарственной эффективностью лития была изучена в недавнем исследовании, проведённом в японской популяции.

Оказалось, что распределение гаплотипов значительно разнится между респондентами и нонреспондентами: гаплотип 1 (Т-А) связан с лучшим терапевтическим откликом на терапию, в то время как гаплотип 2 (C-A) — с низким ответом.

Авторы сделали вывод, основываясь и на предыдущих исследованиях, что Т-аллель даёт повышение транскрипционной активности, и тем самым носители его более подвержены лекарственному воздействию лития.

По результатам проведённых исследований выявлена связь GSK3β с предрасположенностью к возникновению БАР, а также подтверждена роль GSK3β как мишени терапевтического действия лития.